曜享干货 | 生物药无菌工艺实践总结 （一）
近年来，随着抗体、融合卵白、ADC等生物药的爆发式增添，业内关于其生产工艺的研究越来深入和普遍。无菌生产工艺贯串生物药生产全历程，尤其是最终产品的无菌生产工艺，其关注的各个细节，实践的各个工艺办法，是我们无菌生产工艺控制的重点。
本次曜享干货专栏分为二期举行分享，内容由尊龙凯时偶联和制剂生产认真人周昀撰稿，并且已刊登在流程工业杂志制药特刊第六期（P64-P67）。
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第一期内容从职员、物料耗材这二个方面叙述生物药无菌工艺关注的重点和响应的解决计划。
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第二期内容将叙述装备、厂房设施结构及设计、无菌工艺设计这三个方面的内容。
生物药大多是以无菌制剂的形式给药，因此无菌制剂灌装是现代医药工业中很是主要的一个环节，它是指在无菌条件下将药品灌装到容器，并对灌装容器举行密封的生产历程。
作为整个生物药GMP生产的最后环节，无菌制剂灌装需要有专业知识受过严酷培训的职员、自动化水平高且运行流通的装备、优异的设计与严酷的规范，以包管最终制品的质量。高标准的无菌包管系统贯串整个重大的一连式生产历程。
本系列文章（共分二期）将从职员、物料耗材、装备、厂房设施结构及设计、无菌工艺设计等五个方面叙述生物药无菌工艺关注的重点及响应的解决计划。
对职员的要求
对无菌药品的生产来说，职员是最大的污染源。《药品生产质量治理规范（2010年修订）附录1无菌药品》（以下简称“新版GMP附录1无菌药品”）第二十条明确划定：“凡在清洁区事情的职员（包括清洁工和装备维修工）应当按期培训，使无菌药品的操作切合要求。培训的内容应当包括卫生和微生物方面的基础知识。未受过培训的外部职员（如外部施工职员或维修职员），在生产时代需进入清洁区时，应当对他们举行特殊详细的指导和监视。“
1.1 职员培训及小我私家卫生
凭证GMP规范要求，所有从事无菌药品生产的职员都应经由培训，接受培训职员不但包括生产操作职员，还应包括生产辅助职员（如生产清洁职员、装备维护职员等） ；培训内容凭证岗位划分有GMP基础知识、无菌易服操作与实践、微生物学基础知识、清洁区行为规范、无菌操作手艺、污染控制、无菌取样等 ；培训的重点在于GMP及微生物学知识。高危害区域操作职员的无菌操作手艺应通过无菌工艺模拟试验来确认。
无菌生产职员培训应理论团结实践，在掌握基础理论的基础上，应有多次的实践 ；在实践历程中，应安排有富厚履历的员工在现场视察和指导，针对新员工在操作历程中泛起的问题举行指导。确认具备自力操作能力后，还应举行理论审核和现场操作审核，及格后，签署岗位资质证书，员工才具备上岗资质。
凭证GMP规范要求，在清洁区操作的员工需要勤剃头、勤沐浴、勤剪手指甲，注重小我私家卫生，不得化妆和佩带饰物。针对小我私家卫生相关划定，可以接纳如下方法降低职员对清洁区的污染危害：
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厂房设计时，思量完善的公共卫生设施，例如设置合理的淋浴间 ；
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一样平常治理中，多对员工举行宣导和要求，提醒员工注重小我私家卫生习惯，按期对员工卫生情形、是否化妆佩带饰物等举行检查 ；
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设置专门的物品收纳柜，用于饰物等小我私家物品的存放。
1.2 优异的清洁区行为规范
凭证验证数据，严酷控制进入清洁区工艺房间特殊是无菌区域的人数，只管镌汰进入无菌生产清洁区的人数和次数 ；职员进入清洁区前，应用消毒剂（如酒精等）消毒双手，在清洁区生产操作历程中，应准时举行手部消毒，当清洁服或手套破损及脏污时实时返回易服间替换 ；不得裸手直接接触药品或已灭菌的物料、用具等物品，无菌工用具要生涯在A级情形中 ；职员在清洁区移动要缓慢，行动应轻缓，在无菌区职员双手不得下垂、叉腰、夹在腋下或高举凌驾肩部，应坚持整个身体在单向气流通道之外 ；在高危害操作区，职员间应坚持一段距离，职员的着装不可相互接触 ；无菌生产清洁区内所有开、关门的操作，只管阻止用手直接接触，宜使用肘部、前臂、背部等身体部位来完成。
1.3 衣物治理及易服确认
具备完善的清洁服治理规程，易服SOP ；清洁区所用事情服的洗濯和处置惩罚方法应能包管其不携带有污染物，应按相关SOP举行事情服的洗濯、灭菌（如需）、转移、使用等。
所有进入无菌生产清洁区的事情职员，必需经由易服程序简直认，易服确认要先举行易服培训，然后举行实操易服取样，首次易服确认至少要完成3轮，易服确认外貌微生物取样点设置要合理，有无菌危害的部位必需取样，如手、手肘等，手部取样关于取样的部位、接触碟接触时间都要有明确划定。
对物料耗材的要求
在无菌药品生产历程中，物料作为辅料或质料，是药品的主要组成部分，其对相关微生物限度及内毒素的控制是药品能否知足既定的质量要求的要害因素之一 ；相关要害耗材，尤其是直接接触药品的耗材，其对微粒及微生物的控制也是无菌药品生产质量控制的主要环节，下文从物料耗材的放行检测及使用前处置惩罚控制两个方面加以叙述。
2.1 物料耗材的质量标准及放行检测
无菌药品生产的相关原辅料，虽然配制成药液后，在制剂生产历程中会经由除菌过滤，但除菌过滤前需要检测药液的微生物限度，这也是从滤器的细菌截留效率的危害角度思量，GMP规则也要响应的要求，因此原辅料也必需有响应的微生物限度控制标准，其控制标准从科学角度，要同最终除菌过滤前药液微生物限度相匹配。别的，无菌药品生产历程中的除菌过滤，一样平常并不可去除细菌内毒素，而无菌药品的制品质量标准都会有细菌内毒素的标准，因此，对响应的原辅料也要制订合适的细菌内毒素质量标准。制订了响应的质量标准后，每批次物料在放行检测历程中，需要这些微生物指标切合要求后才可用于生产，纵然是条件放行，也应知足同微生物相关的质量指标切合要求的放行条件。
关于无菌制剂生产的包装质料，尤其是内包装质料，若是是RTU（Ready to Use，即用型）包材，不但要严酷审核其质量标准，并且要确认其抵达质量标准所接纳的控制手段及步伐，例如，怎样举行响应的洗濯，洗濯流程是怎么的、使用的洗濯装备怎样、洗濯效果是否经由验证、洗濯历程是否有响应的中控取样、中控标准是怎样的、使用哪种灭菌或除热原方法、灭菌或除热原装备是否经由确认等。
关于无菌药品生产相关的要害耗材，尤其是直接接触药液的耗材，若是是即用型，其质量标准中应该涵盖相关微粒及微生物的控制指标，出厂放行检测最好也举行响应的检测。
2.2 对物料耗材的使用前处置惩罚、控制
关于物料，使用前需要确认放行检测效果是否切合标准、包装是否完好、取样是否具有代表性。
关于包材，尤其是内包材，若是接纳的是RTU包材，使用前需要核对其COA（因素剖析报告），确认其放行检测效果切合质量标准，别的，使用前还需确认其包装的完整性 ；若是接纳的是非RTU包材，采购到工厂后举行响应的洗濯、灭菌（除热原），工厂需要具备响应的洗濯、灭菌（除热原）装备，需要建设响应的洗濯、灭菌（除热原）程序，洗濯、灭菌（除热原）效果也需要验证，并且举行每年2次的无菌工艺模拟也应验证包材的无菌性是否可靠。
关于与药品直接接触的要害耗材，若是要举行洗濯、灭菌，需要举行洗濯效果确认或验证 ；若是举行响应的灭菌，需要举行响应的灭菌装载验证，确保其灭菌效果可实现性和重现性。
下期将对装备、厂房设施结构及设计、无菌工艺设计在生物药无菌工艺中需要关注的重点息争决计划举行分享，敬请关注！